Cosa è la dermatite bollosa ad IgA lineari e chi colpisce
La dermatite bollosa ad IgA lineari è una malattia bollosa autoimmune rara che colpisce gli adulti principalmente di età compresa tra 60-65 anni, con una leggera predominanza femminile. Esiste anche una variante infantile, nota come dermatosi bollosa cronica benigna dell’infanzia, che insorge nei bambini con un picco di incidenza all’età di 4-5 anni (Fortuna and Marinkovich, 2012; Di Zenzo et al, 2014). Dati di incidenza della malattia sono molto eterogenei nei vari studi e variano dai 0,26 ai 1,45 casi per milione per anno (Fortuna and Marinkovich, 2012).
Sintomi e caratteristiche cliniche della dermatite bollosa ad IgA lineari
La dermatite bollosa ad IgA lineari è caratterizzata da bolle sulla pelle e sulle mucose, che possono essere piene di siero o sangue, talvolta su base eritematosa o orticarioide; hanno spesso una disposizione a grappolo (erpetiforme) (Fortuna and Marinkovich, 2012). Le bolle sono generalmente tese; possono assumere una forma lineare o “a salsiccia” e tendono a formare placche anulari o policicliche a causa della coalescenza delle lesioni. Si sviluppano sugli arti e sul tronco, per poi colpire qualsiasi area del corpo. Le lesioni sono di solito pruriginose, e possono dare bruciore, le milia non sono caratteristiche. Circa il 50% delle persone affette da dermatosi bollosa ad IgA lineari ha bolleed ulcere sulle labbra e all'interno della bocca (Kelly et al, 1988). Le lesioni secondarie comprendono croste, piaghe ed ulcere. Il coinvolgimento degli occhi può causare irritazione, secchezza, sensibilità alla luce, visione offuscata, cicatrici corneali e in casi non trattati persino cecità.
Nella dermatosi bollosa cronica benigna dell’infanzia, invece, le lesioni possono apparire come “grappolo di gioielli” ed hanno una tipica localizzazione iniziale sull’addome inferiore e sul perineo, per poi interessare mani, piedi, viso ed arti. Anche nella forma dell’infanzia c’è il coinvolgimento delle mucose, in particolare nella bocca e negli occhi. In questa forma la malattia raggiunge il controllo in mesi o anni. Nei pazienti non trattati o in cui la diagnosi è tardiva si possono avere complicanze anche gravi come cecità o stenosi delle vie aeree.
Eziopatogenesi della dermatite bollosa ad IgA lineari
La causa della dermatite bollosa ad IgA lineari non è del tutto chiara, anche se è noto che la formazione delle bolle è causata dall’attacco da parte degli autoanticorpi di classe A (IgA) ai componenti dell'emidesmosoma e della membrana basale, causando una separazione tra epidermide e derma. In particolare, la maggior parte dei pazienti sviluppa IgA contro gli antigeni da 97 kDa e 120 kDa entrambi generati dalla scissione proteolitica dell’ectodominio del BP180 (Hirako et al, 1998; Zone et al, 1998). IgA e IgG circolanti sono anche rivolte verso il BP230, la laminina 332 e la periplachina (Ohata et al, 2017). Il trasferimento passivo di un anticorpo monoclonale specifico per l’antigene da 97 kDa in topi immunodeficienti riproduce le caratteristiche principali presenti nei pazienti affetti da malattia ad IgA lineari: un deposito lineare di IgA alla giunzione dermo-epidermica, un significativo reclutamento di neutrofili e la formazione di una bolla subepidermica (Zone et al, 2004).
L’infiltrato neutrofilico presente nelle lesioni è implicato nella produzione della metalloproteasi 9 e la elastasi neutrofila che hanno un ruolo nella formazione della bolla (Liu et al, 2000). Inoltre, il plasminogeno rilasciato dal flusso ematico nel contesto delle lesioni viene attivato da enzimi prodotti dai cheratinociti (urochinasi attivatore del plasminogeno) che trasformano il plasminogeno in plasmina la quale taglia il BP180 formando il frammento da 97 kDa (Hofmann et al, 2009). In generale sia la formazione di questo frammento che del frammento da 120 kDa formano nuovi epitopi che sono esclusivamente riconosciuti dai sieri dei pazienti e possono rappresentare le ragioni di innesco della risposta autoimmmune (Hofmann et al, 2009).
La malattia bollosa ad IgA lineari di solito origina spontaneamente e potrebbe essere scatenata da un’infezione in cui anticorpi rivolti verso un antigene microbico cross-reagiscano con antigeni cutanei. In alcuni studi è stato osservato che pazienti con malattia infiammatoria intestinale presentano la malattia bollosa ad IgA lineari. In questi casi si ipotizza che nel colon malato si abbia l’esposizione degli autoantigeni al sistema immunitario, gli stessi che sono poi riconosciuti nella pelle (Yeh et al, 2003). Infine, esiste una forma di dermatosi bollosa ad IgA lineari farmaco-indotta, che si risolve con la sospensione dell’assunzione del farmaco; i farmaci più frequentemente associati sono vancomicina, diclofenac, captopril, cotrimoxazole, amiodarone, ciclosporina, glibencamide, litio, penicillina, cefamandolo, fenitoina, somatostatina (Richards et al, 1995).
Diagnosi della dermatite bollosa ad IgA lineari
La dermatite bollosa ad IgA lineari è una malattia bollosa subepidermica la cui diagnosi clinica può essere confermata tramite analisi di una biopsia cutanea. In questi casi si evidenzia la presenza di bolleappena sotto l'epidermide, a cui è associato un infiltrato dermico in cui i neutrofili sono frequenti mentre gli eosinofili rari (Egan and Zone, 1999).
L’ immunofluorescenzadirettarivela un deposito lineare di IgA e in alcuni casi del frammento C3 del complemento lungo la membrana basale dell'epidermide, mentre le altre immunoglobuline sono assenti (Egan and Zone, 1999; Fortuna and Marinkovich, 2012); talvolta sono riscontrabili depositi di IgG. In immunofluorescenza indirettagli anticorpi sierici legano la giunzione dermo-epidermica. Tenendo la cute in soluzione salina per 48 ore si separa il dermadall’epidermide producendo una cosiddetta “cute separata”. L’immunofluorescenza indiretta, usando questo substrato, evidenzia il legame degli autoanticorpisul versante epidermico o dermico a seconda dell’antigene coinvolto (BP180-epidermico, laminina 332-dermico). Saggi di immunoassorbimento legati ad enzima (ELISA) su siero di paziente consentono di misurare in modo rapido e quantitativo la presenza di IgG verso il BP180 o BP230. Per evidenziare la presenza di IgA specifiche sarà necessario un saggio modificato disponibile solo in centri specializzati. L’analisi mediante western blotting su sopranatante concentrato di cheratinociti in coltura può evidenziare la presenza di IgA specifiche per l’antigeneda 120 kDa tipiche di questi pazienti. Questo saggio, disponibile solo presso centri specializzati, ha il vantaggio di mettere in evidenza la reattività verso neoepitopi, prodotti dal taglio proteolitico del BP180, saggiati nel saggio ELISA classico.
Trattamento della dermatite bollosa IgA lineari
Nei pazienti con malattia lieve i corticosteroidi topici possono essere una valida opzione terapeutica. Comunque, la maggior parte dei pazienti con dermatite bollosa ad IgA lineari migliora o risolve con dapsone (50-100 mg al giorno) (Wojnarowska, 2000). Altri farmaci segnalati come possibili terapie includono: corticosteroidi sistemici; antibiotici quali tetracicline, non adatti però a bambini di età inferiore agli 8 anni, nicotinammide (Chaffins et al, 1993); eritromicina; sulfapiridina; colchicina; micofenolato mofetile ed immunoglobuline per via endovenosa. Il successo di quest’ultimo trattamento è stato riportato in pazienti con dermatite bollosa ad IgA lineari che non rispondevano al dapsone, ai corticosteroidi e agli antibiotici sistemici (Khan et al, 1999).
Sebbene la dermatosi bollosa ad IgA lineari possa alla fine risolversi, molti pazienti richiedono un trattamento a lungo termine, poiché una riduzione della dose di farmaco provoca la formazione di ulteriori bolle. Spesso le lesioni cutanee rispondono prima delle lesioni della mucosa e la remissione si verifica nella maggior parte dei pazienti dopo 3-6 anni.
Sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci in corso per la cure della dermatite bollosa IgA lineari
Referenze
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